題目:        大容量注射劑生產(chǎn)工藝規(guī)程通則				編號:PP-ZJ-dz***-**
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分發(fā)部門：生產(chǎn)技術(shù)科、制劑車間				取代：

 
目    錄
 
1．大容量注射劑生產(chǎn)區(qū)概況
2． 需要驗證的關(guān)鍵工序及工藝驗證
3． 工藝流程的實施
4．操作過程及工藝條件
5．技術(shù)安全、工藝衛(wèi)生及勞動保護(hù)
6．物料平衡及技經(jīng)指標(biāo)
7． 設(shè)備一覽表
8． 崗位定員
9． 附件（含設(shè)備操作、清潔規(guī)程）
10．變更記錄

 
1．  大容量注射劑生產(chǎn)區(qū)概況
本生產(chǎn)區(qū)面積904㎡，其中1萬級凈化區(qū)域167㎡，10萬級凈化區(qū)域174㎡。
大容量注射劑車間采用10萬級和1萬級（局部百級）空氣凈化潔凈級別，10萬級區(qū)域設(shè)置緩沖、更衣、洗滌、潔具、稱量、配碳、濃配、洗瓶等，1萬級區(qū)域設(shè)置緩沖、更衣更鞋、稀配、化驗、灌裝、加塞、軋蓋、洗滌、存放、潔具等功能間，所有隔斷采用無粉塵產(chǎn)生的靜電噴涂彩鋼板，結(jié)合處采用圓角處理，不易產(chǎn)生積灰；人員經(jīng)過三次更衣和二次更鞋后進(jìn)入潔凈區(qū)操作，物料進(jìn)入潔凈區(qū)均采用傳遞窗或氣閘進(jìn)行傳遞，人流、物流的進(jìn)入相對分開，保證了潔凈區(qū)空氣潔凈度要求；生產(chǎn)設(shè)備均采用優(yōu)質(zhì)不銹鋼材料制造，采用洗瓶、灌裝、壓塞、軋蓋聯(lián)動線生產(chǎn)，其中洗瓶出口、灌裝、加塞采用百級層流保護(hù)，滅菌器采用水浴式滅菌器。
1．1  大容量注射劑生產(chǎn)工藝流程圖（見后頁）
1．2  大容量注射劑生產(chǎn)區(qū)工藝布局布置圖（見后頁）
1．3  大容量注射劑生產(chǎn)區(qū)工藝設(shè)備布置圖（見后頁）
1．4  大容量注射劑生產(chǎn)區(qū)送回風(fēng)口平面布置圖（見后頁）
 
2． 需要驗證的關(guān)鍵工序及工藝驗證

項目名稱	驗證編號
純化水系統(tǒng)驗證	VP-ZJ-gy003
注射用水系統(tǒng)驗證	VP-ZJ-gy004
氮氣系統(tǒng)驗證方案及報告	VP- ZJ-gy005
制劑車間（液體）壓縮空氣系統(tǒng)驗證	VP-ZJ-gy006
大容量注射劑車間空氣凈化系統(tǒng)驗證	VP-ZJ-dz001
大容量注射劑聯(lián)動機(jī)驗證	VP-ZJ-dz002
全自動膠塞清洗機(jī)驗證	VP-ZJ-dz003
大容量注射劑配料罐及管路系統(tǒng)驗證	VP-ZJ-dz004
大容量注射劑過濾系統(tǒng)驗證	VP-ZJ-dz005
PSMD2000水浴式滅菌器驗證	VP-ZJ-dz006
大容量注射劑生產(chǎn)工藝驗證	VP-ZJ-dz007
大容量注射劑在線清洗驗證方案	VP-ZJ-dz008

以上項目按驗證文件規(guī)定，均已在規(guī)定周期內(nèi)進(jìn)行相關(guān)的驗證，驗證方案及報告見相應(yīng)文件。



3．工藝流程的實施
3．1 批生產(chǎn)指令的簽發(fā)
3．1．1  批生產(chǎn)指令由車間技術(shù)負(fù)責(zé)人根據(jù)生產(chǎn)計劃表起草，并依據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程于生產(chǎn)前一個工作日制定。
3．1．2  批生產(chǎn)指令應(yīng)經(jīng)QA質(zhì)監(jiān)員審核并簽字，由車間主任簽字批準(zhǔn)后生效。
3．2  生產(chǎn)批記錄的發(fā)放
3．2．1  除配制工序和包裝工序外，工序相應(yīng)的生產(chǎn)批記錄于生產(chǎn)當(dāng)日由車間工藝質(zhì)監(jiān)員發(fā)放給各工序負(fù)責(zé)人，并于工序結(jié)束當(dāng)日填寫完整返回車間工藝質(zhì)監(jiān)員處匯總。
3．2．2  配制工序和包裝工序的生產(chǎn)批記錄于生產(chǎn)前一天由車間工藝質(zhì)監(jiān)員隨同批生產(chǎn)指令或批包裝指令一同發(fā)放，并于工序結(jié)束當(dāng)日填寫完整返回車間工藝質(zhì)監(jiān)員處匯總。
3．2．3  所有生產(chǎn)工序必須按批生產(chǎn)（包裝）指令執(zhí)行。
3．3  工藝用水的管理使用
3．3．1  純化水、注射用水系統(tǒng)由工程設(shè)備科管理，制水工序制備而得。
3．3．2  按照SMP-ZL-qa024，純化水每周生產(chǎn)第一個工作日由QA質(zhì)監(jiān)員取樣送QC檢驗，注射用水在生產(chǎn)期間每天下午三點由QA質(zhì)監(jiān)員取樣送QC檢驗，QC檢驗合格后出具報告單由QA質(zhì)監(jiān)員交至車間工藝質(zhì)監(jiān)員。
3．3．3  車間配料崗位投料前，確認(rèn)所用注射用水經(jīng)檢驗符合規(guī)定，記錄使用注射用水的批號檢驗報告單附批生產(chǎn)記錄中。
3．3．4  車間在沒有收到工藝用水檢驗報告單的情況下，不得進(jìn)行生產(chǎn)操作。
3．4  各工序取（留）樣一覽

工  序	取樣數(shù)	取樣人	參照文件	接收部門
配  制	200ml	QA質(zhì)監(jiān)員	中間體檢驗	QC
滅  菌	12支/柜		無菌檢查
包  裝	45瓶（盒）		檢驗、留樣	QC、QA

3．5  批包裝指令的簽發(fā)
3．5．1  車間技術(shù)負(fù)責(zé)人在滅菌工序完成后對半成品數(shù)量、質(zhì)量等方面進(jìn)行審核并對照生產(chǎn)工藝檢查已完成的工作是否按工藝執(zhí)行。
3．5．2  車間技術(shù)負(fù)責(zé)人計算理論成品率和預(yù)計成品率后根據(jù)SMP-JS-016判定生產(chǎn)是否異常，如有異常按SMP-JS-012調(diào)查分析原因。
3．5．3  批審查通過后車間技術(shù)負(fù)責(zé)人依據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程于包裝前一個工作日簽發(fā)批包裝指令。批包裝指令應(yīng)經(jīng)QA質(zhì)監(jiān)員審核并簽字，由車間主任簽字批準(zhǔn)后生效。
 
3．6  批生產(chǎn)記錄在交由車間工藝質(zhì)監(jiān)員匯總后，車間技術(shù)負(fù)責(zé)人審核并簽名，要求在包裝完成的兩個工作日內(nèi)送質(zhì)監(jiān)科。
 
4．操作過程及工藝條件
4．1  工藝用水
    4．1．1  操作過程
    4．1．1．1  原水為符合國家飲用水的標(biāo)準(zhǔn)自來水。
    4．1．1．2  純化水由原水經(jīng)機(jī)械過濾→活性炭過濾→精濾（保安）→一級反滲透→二級反滲透→脫氣塔→進(jìn)入貯罐→紫外燈滅菌→膜過濾→各使用點。
    4．1．1．3  注射用水由純化水經(jīng)多效蒸餾水機(jī)經(jīng)過蒸餾而得。
    4．1．2  工藝條件
    4．1．2．1  原水應(yīng)符合國家飲用水標(biāo)準(zhǔn)。
    4．1．2．2  原水的預(yù)處理的進(jìn)水流量應(yīng)≤8.6m³／h。
    4．1．2．3  純化水的電導(dǎo)率應(yīng)≤2us／cm，離子檢查符合«中國藥典»2000版二部"純化水"的標(biāo)準(zhǔn)。
注射用水的電導(dǎo)率≤2us／cm，離子檢查符合«中國藥典»2000版二部"注射用水"的標(biāo)準(zhǔn)。
    4．2  配制工序
    4．2．1  操作過程
    4．2．1．1  按批生產(chǎn)指令，開領(lǐng)料單由車間主任簽字后，憑領(lǐng)料單領(lǐng)取原輔料。
    4．2．1．2  根據(jù)原輔料檢驗報告書，對原輔料的品名、批號、生產(chǎn)廠家規(guī)程及數(shù)量核對，并分別稱（量）取所需原輔料，各不同品種的具體操作按"工藝規(guī)程各論"執(zhí)行。
    4．2．1．3  原輔料的計算、稱量、投料必須進(jìn)行復(fù)核，操作人、復(fù)核人均應(yīng)在原始記錄上簽名。
    4．2．1．4  過濾前及本批生產(chǎn)結(jié)束，濾芯均需要做氣泡點測試，應(yīng)符合SOP-ZJ-dz022規(guī)定。
    4．2．1．5  配料過程中，凡接觸藥液的配制容器、管道、用具等均需做特別處理。
    4．2．1．6  稱量時使用經(jīng)計量檢定合格，標(biāo)有在有效期內(nèi)的合格證的衡器，每次使用前應(yīng)檢查核對。
4．2．2  工藝條件
    4．2．2．1  配制用注射用水應(yīng)符合«中國藥典»2000年版二部"注射用水標(biāo)準(zhǔn)"。
 
4．2．2．2  其余工藝條件按"工藝規(guī)程各論"執(zhí)行。
    4．2．2．3  藥液從稀配到灌裝結(jié)束應(yīng)不超過4小時（特殊品種另定）。
4．3  理瓶外洗工序
4．3．1  操作過程
按批生產(chǎn)指令領(lǐng)取輸液瓶并除去外包裝，在理瓶間經(jīng)理瓶轉(zhuǎn)盤送入外洗機(jī)，瓶身外表面清洗干凈后進(jìn)入潔凈區(qū)，具體操作見SOP-ZJ-dz002。
    4．3．2  工藝條件
4．3．2．1  外洗機(jī)采用純化水進(jìn)行清洗，毛刷無斷裂、脫毛。
    4．4  洗瓶工序
4．4．1  操作過程
輸送帶將外洗好的輸液瓶送至超聲波洗瓶機(jī)內(nèi)進(jìn)行清洗，具體操作見SOP-ZJ-dz006。
4．4．2  工藝條件
4．4．2．1  純化水應(yīng)符合«中國藥典»2000年版二部標(biāo)準(zhǔn)
            注射用水應(yīng)符合«中國藥典»2000年版二部標(biāo)準(zhǔn)
4．4．2．2  超聲波槽水溫應(yīng)控制在40~50℃；檢查超聲波強(qiáng)度2kw×2組（折合電流約9A/組），大于額定電流的80%屬正常，在線操作須每小時記錄一次。
4．4．2．3  注射用水壓力0.15~0.20Mpa，流量4m³/h。噴射管路壓力，表壓為0.10~0.15Mpa。
4．4．2．4  超聲波洗瓶出口處取潔凈輸液瓶用過濾注射用水蕩洗后進(jìn)行不溶性微粒監(jiān)測，要求10μm以上的微粒不得過20粒/ml，25μm以上的微粒不得過2粒/ml。
4．5  膠塞清洗工序
4．5．1  操作過程
將已脫包的膠塞通過全自動膠塞清洗機(jī)吸料裝置送入清洗機(jī)內(nèi)腔，設(shè)定清程序后開始清洗、硅化、滅菌及干燥。出料在百級層流罩下進(jìn)行。
4．5．2  工藝條件
4．5．2．1  注射用水應(yīng)符合«中國藥典»2000年版二部標(biāo)準(zhǔn)。終端使用0.22μm的聚醚砜濾芯過濾。
4．5．2．2  對硅化前最后沖洗水和清潔膠塞分別進(jìn)行不溶性微粒監(jiān)測，要求10μm以上的微粒不得過20粒/ml，25μm以上的微粒不得過2粒/ml。
4．6  灌裝、壓塞工序
4．6．1  操作過程
 
4．6．1．1  將已處理的灌裝機(jī)、閥門等安裝好，用0.22µm濾芯過濾的新鮮注射用水清洗，調(diào)試灌裝機(jī)，并校正裝量，并抽干注射用水。
4．6．1．2  接通藥液管道，將開始打出的適量藥液回入配制，重新過濾，并檢查澄明度合格后，開始灌裝；灌裝時每半小時抽檢裝量一次，灌裝容量可通過灌裝機(jī)上的藥液調(diào)節(jié)閥進(jìn)行流量調(diào)節(jié)達(dá)到要求裝量，并填寫在原始記錄上。
4．6．1．3  將清潔無菌的膠塞倒入理塞斗，開振蕩器調(diào)節(jié)旋鈕使膠塞充滿送塞軌道。
4．6．2  工藝條件
4．6．2．1  量筒檢測裝量，100ml產(chǎn)品理論裝量為102.0ml，在線控制在100.0～103.0ml。
4．6．2．2  灌裝壓塞間內(nèi)的風(fēng)速，換氣次數(shù)，塵埃粒子，菌落數(shù)，溫度濕度按百級層流潔凈環(huán)境監(jiān)控制度執(zhí)行。
4．6．2．3  從傳送帶上取已軋蓋產(chǎn)品，進(jìn)行澄明度檢查（20瓶/次）和不容性微粒（1瓶/次）監(jiān)測，要求10μm以上的微粒不得過20粒/ml，25μm以上的微粒不得過2粒/ml。
4．6．2．4  已灌裝的半成品，應(yīng)在6小時內(nèi)滅菌。
4．7  軋蓋工序
4．7．1  操作過程
篩選好蓋子裝入理蓋斗內(nèi)。檢查瓶口瓶蓋高度與軋蓋位置。開理蓋振蕩器調(diào)節(jié)旋鈕至所需要的量充滿送蓋軌道。運行中應(yīng)時刻注意絞龍與撥輪及軋頭軋刀運轉(zhuǎn)情況。每半小時抽查一次軋蓋是否完好。
4．7．2  工藝條件
每半小時檢查軋蓋質(zhì)量，用三指擰法檢查軋蓋嚴(yán)密性，不能有歪蓋、松蓋及皺紋。
4．8   滅菌工序
4．8．1  操作過程
4．8．1．1  按批生產(chǎn)記錄，設(shè)定好溫度、時間等數(shù)據(jù)。
4．8．1．2  將軋蓋后的輸液產(chǎn)品根據(jù)產(chǎn)品流轉(zhuǎn)卡，核對品名、規(guī)格、批號、數(shù)量正確后，送入滅菌柜中進(jìn)行滅菌，具體操作見SOP-ZJ-dz034。
4．8．1．3  同一批號需要多個滅菌柜次滅菌時，需由車間技術(shù)負(fù)責(zé)人編制亞批號，滅菌負(fù)責(zé)人填寫產(chǎn)品流轉(zhuǎn)卡對滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品以及不同亞批號產(chǎn)品加以區(qū)分，并嚴(yán)格控制操作間的人員進(jìn)入。
4．8．2  工藝條件
    4．8．2．1  按產(chǎn)品"工藝規(guī)程各論"執(zhí)行。
 
4．9  燈檢
4．9．1  操作過程
產(chǎn)品由卸瓶機(jī)輸送至工作臺面，并由轉(zhuǎn)盤將產(chǎn)品送上輸送帶，上燈檢臺燈檢。按衛(wèi)生部《澄明度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行燈檢，并燈檢合格產(chǎn)品由輸送帶送到下道工序。不同亞批號要分別燈檢，不得混淆。具體操作見SOP-ZJ-dz036。
    4．9．2  工藝條件
4．9．2．1  按產(chǎn)品"工藝規(guī)程各論"執(zhí)行。
4．10  貼簽、裝箱工序
4．10．1  操作過程
4．10．1．1  由燈檢輸送帶輸出的成品進(jìn)入到貼簽工段。并由質(zhì)監(jiān)員檢查該產(chǎn)品名稱、規(guī)格以及批號有效期的瓶貼，放置其設(shè)備上。再由氣缸用正負(fù)壓縮空氣將瓶貼貼在輸液瓶上。
4．10．1．2  根據(jù)批包裝指令領(lǐng)取包裝材料，由質(zhì)監(jiān)員核對裝箱單、拼箱單等內(nèi)容。在無誤的情況下進(jìn)行封箱入庫。
4．10．1．3  不同亞批號要分別貼簽和包裝，拼箱要有拼箱單。
    4．10．2 工藝條件
4．10．2．1 按產(chǎn)品"工藝規(guī)程各論"執(zhí)行。
 
5．技術(shù)安全、工藝衛(wèi)生及勞動保護(hù)
5．1  技術(shù)安全
5．1．1  操作人員操作時應(yīng)按規(guī)定穿戴好勞保用品，并嚴(yán)格按設(shè)備操作規(guī)程進(jìn)行操作，
做到人離、關(guān)機(jī)、關(guān)水、關(guān)電。
    5．1．2  灌裝應(yīng)嚴(yán)格控制氮氣的壓力，操作完及時關(guān)閉氮氣開關(guān)及一切電源開關(guān)。
    5．1．3  包裝材料嚴(yán)格防火措施。
5．1．4  相關(guān)崗位應(yīng)防酸、堿等化學(xué)試劑損傷。
5．2  工藝衛(wèi)生
    5．2．1  洗瓶、濃配、稀配、灌裝壓塞區(qū)域的風(fēng)速、換氣次數(shù)、塵埃粒子、菌落數(shù)、溫濕度按"潔凈環(huán)境監(jiān)控制度"執(zhí)行。
    5．2．2  各工序執(zhí)行廠房、設(shè)備的清潔規(guī)程和清場管理制度。
5．2．3  操作人員按規(guī)定穿戴好工作衣、帽，一萬級、局部百級區(qū)域需戴好口罩。
5．3  勞動保護(hù)
 
5．3．1  產(chǎn)生粉塵的房間（如稱量間）在操作過程中，應(yīng)開啟除塵罩。
    5．3．2  使用注射用水、烘箱時要注意安全，以防燙傷。
    5．3．3  除國家有關(guān)勞保規(guī)定外，本生產(chǎn)線無特殊勞保要求。
 
6．物料平衡及技經(jīng)指標(biāo)

參  數(shù)	單位	技經(jīng)指標(biāo)
a．  計劃配制量 b．  上批回收藥液量 c．  理論裝量 d．  輸液瓶實耗數(shù) e．  理瓶破損瓶數(shù) f．   滅菌半成品數(shù) g．  滅菌取樣數(shù) h．  燈檢剔除品數(shù) i．   成品入庫數(shù) j．   留樣量 k．  本批剩余藥液	ml ml ml 瓶 瓶 瓶 瓶 瓶 瓶 瓶 ml	1．  灌軋半成品收率= c·f/（a+b-k）×100% 2．  燈檢合格率=（i+j）/（h+i+j）×100% 3．  輸液瓶利用率=（i+h）/（d+e）×100% 4．  總平衡率=[（g+h+i+j）·c+k]/（a+b）×100% 5．  成品率= i·c/（a+b-k）×100%

 
7．設(shè)備一覽表

序號	設(shè)備名稱	規(guī)格型號	生產(chǎn)能力	數(shù)量	生產(chǎn)廠家
1	純化水制備系統(tǒng)	二級RO	6.0噸/h	1	太倉華辰凈化設(shè)備有限公司
2	多效蒸餾水機(jī)	NLD2000-5	2.0噸/h	1	淄博華周制藥設(shè)備有限公司
3	搪玻璃濃配料系統(tǒng)	500L	——	1	蘇州法德爾搪瓷玻璃設(shè)備有限公司
4	不銹鋼稀配料系統(tǒng)	2000L	——	1	常熟市科慧生物制藥設(shè)備廠
5	搪玻璃稀配料系統(tǒng)	2000L	——	1	蘇州法德爾搪瓷玻璃設(shè)備有限公司
6	大輸液聯(lián)動機(jī)組	BSY50/100-120A	20-120瓶/min	1	湖南千山制藥機(jī)械股份有限公司
7	自動上瓶機(jī)	SP30/100	60-120瓶/min	1	湖南千山制藥機(jī)械股份有限公司
8	水浴式滅菌器	PSMD2000	6500瓶(100ml)	2	山東新華醫(yī)療器械股份有限公司
9	自動卸瓶機(jī)	XP30/100	60-120瓶/min	1	湖南千山制藥機(jī)械股份有限公司
10	全自動膠塞清洗機(jī)	JQT-150	1萬只/Ø32×12	1	連云港千櫻醫(yī)療設(shè)備有限公司
11	直線式貼標(biāo)簽機(jī)	TNZ120	9000瓶/h	1	湖南千山制藥機(jī)械股份有限公司
12	熱風(fēng)循環(huán)烘箱	RXH-7-C-f	——	2	江陰干燥設(shè)備有限公司

 
8．崗位定員

崗位	管理	工藝員		理瓶	洗瓶	灌裝	壓塞	總計
人數(shù)	1	1		1	1	2	1	32
崗位	配料	軋蓋	滅菌	卸瓶	燈檢	貼簽	裝箱
人數(shù)	3	1	2	1	6	2	10

 
9．附件
9．1 附件目錄

文  件  名  稱	文件編號
理瓶工序崗位操作規(guī)程	SOP-ZJ-dz002
理瓶外洗工序清潔規(guī)程	SOP-ZJ-dz003
膠塞清洗崗位操作規(guī)程	SOP-ZJ-dz004
膠塞清洗工序清潔規(guī)程	SOP-ZJ-dz005
洗瓶工序崗位操作規(guī)程	SOP-ZJ-dz006
洗瓶工序清潔規(guī)程	SOP-ZJ-dz007
配制工序崗位操作規(guī)程	SOP-ZJ-dz008
配制工序清潔規(guī)程	SOP-ZJ-dz009
灌裝工序崗位操作規(guī)程	SOP-ZJ-dz027
壓塞崗位操作規(guī)程	SOP-ZJ-dz029
灌裝（壓塞）工序清潔規(guī)程	SOP-ZJ-dz030
軋蓋崗位操作規(guī)程	SOP-ZJ-dz031
軋蓋工序清潔規(guī)程	SOP-ZJ-dz032
上瓶(卸瓶)操作規(guī)程	SOP-ZJ-dz033
滅菌工序崗位操作規(guī)程	SOP-ZJ-dz034
滅菌工序清潔規(guī)程	SOP-ZJ-dz035
燈檢工序崗位操作規(guī)程	SOP-ZJ-dz036
燈檢工序清潔規(guī)程	SOP-ZJ-dz037
貼簽崗位操作規(guī)程	SOP-ZJ-dz038
包裝管理規(guī)程	SOP-ZJ-dz040
包裝工序清潔規(guī)程	SOP-ZJ-dz041

 

 
10．變更記錄
名稱：                              規(guī)格：                    編號：

變 更 內(nèi) 容	變更的依據(jù)	變更實施時間	變更批準(zhǔn)人	備注